कमरे के तापमान पर एंटीबायोटिक्स और रिबोसोम के नृत्य को पकड़ना

उत्तर प्रदेश के प्रमुख लोकनृत्य (जून 2019).

Anonim

1 9 40 के दशक से एंटीबायोटिक्स आधुनिक चिकित्सा का खंभा रहा है। Streptomycin, जो एंटीबायोटिक दवाओं के एक वर्ग से संबंधित है, जिसे एमिनोग्लाइकोसाइड्स कहा जाता है, तपेदिक के इलाज के लिए सहस्राब्दी लंबी खोज में प्रकाश का पहला संकेत था, जो मानव इतिहास में सबसे घातक संक्रामक बीमारियों में से एक है।

आज, जीवाणु संक्रमण के व्यापक स्पेक्ट्रम से निपटने में उनकी कम लागत और उच्च प्रभावशीलता के कारण, एमिनोग्लाइकोसाइड दुनिया में सबसे अधिक निर्धारित एंटीबायोटिक्स हैं। लेकिन वे साइड इफेक्ट्स भी लाते हैं जिनके आजीवन प्रभाव हो सकते हैं। खुराक और विशेष एंटीबायोटिक के आधार पर, अनुमानित 10 से 20 प्रतिशत रोगी जो एमिनोग्लाइकोसाइड लेते हैं, वे गुर्दे की क्षति का सामना करते हैं और 20 से 60 प्रतिशत अपरिवर्तनीय श्रवण हानि के साथ समाप्त होते हैं।

अब एनर्जी के एसएलएसी नेशनल एक्सेलेरेटर लेबोरेटरी विभाग के शोधकर्ताओं ने तंत्र को बेहतर ढंग से समझने के लिए एक नई इमेजिंग तकनीक विकसित की है जो श्रवण हानि का कारण बनती है जब शरीर में एमिनोग्लाइकोसाइड पेश किए जाते हैं। स्टैनफोर्ड यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं के सहयोग से प्रयोगशाला के लिनाक सुसंगत प्रकाश स्रोत (एलसीएलएस) एक्स-रे लेजर और स्टैनफोर्ड सिन्क्रोट्रॉन लाइट्ससोर्स (एसएसआरएल), एसएलएसी शोधकर्ताओं का उपयोग करके, दवाओं और बैक्टीरियल रिबोसोम के बीच बातचीत बहुत कम और कमरे दोनों में बातचीत करने में सक्षम थी तापमान, पहले कभी नहीं देखा विवरण प्रकट।

उन्होंने यह भी दर्शाया कि एंटीबायोटिक दवाओं में छोटे बदलाव से रिबोसोम आकार में नाटकीय परिवर्तन हो सकते हैं जो श्रवण हानि को खत्म करते हैं। शोध से दवा की अणु के कौन से हिस्से शरीर में अवांछित प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकते हैं, इसकी बेहतर समझ हो सकती है, जिससे कम दुष्प्रभावों के साथ अधिक प्रभावी एंटीबायोटिक्स के विकास में सक्षम हो जाएगा।

समूह का नेतृत्व अनुसंधान सहयोगी और वरिष्ठ लेखक हसन डीमिर्सी ने किया था। उनके परिणाम न्यूक्लिक एसिड रिसर्च में प्रकाशित किए गए थे।

3-डी मुद्रण प्रोटीन

हसन डीमिर्सी रिबोसोम को संदर्भित करता है - आरएनए और प्रोटीन के टंगलों से बने छोटे आणविक मशीन सूप में रैमेन नूडल्स की तरह जटिल रूप से वायर्ड होते हैं - "मानव शरीर के 3-डी प्रिंटर" के रूप में। रिबोसोम डीएनए में निहित जेनेटिक सूचना का उपयोग करके प्रोटीन को संश्लेषित करते हैं, "हमारे शरीर को जमीन से ऊपर बनाते हैं।"

"जबकि रिबोसोम का एक सब्यूनिट, इसके दिमाग, deciphers और आनुवंशिक कोड का अनुवाद करता है, दूसरा, उसके हाथ, प्रोटीन बनाने के लिए एक साथ एमिनो एसिड जोड़ता है, " DeMirci ने कहा।

वायरस के विपरीत, जिन्हें जीवित रहने के लिए मेजबानों को छलांग लगाना पड़ता है, बैक्टीरिया में अपने स्वयं के रिबोसोम होते हैं, जहां एंटीबायोटिक्स खेलते हैं। बैक्टीरियल रिबोसोम कई एंटीबायोटिक्स के लक्ष्य हैं। तथाकथित "कैइडल" एंटीबायोटिक्स जैसे एमिनोग्लाइकोसाइड्स बैक्टीरियल रिबोसोम के दिमाग पर हमला करके काम करते हैं, जिससे उन्हें गलतियां होती हैं और प्रोटीन जैसे कचरे के अणुओं के साथ कोशिकाओं को भर दिया जाता है।

डेमिर्सी का कहना है, "यह एक घर जैसा है जहां बहुत सारे जमा किए गए जंक हैं।" "वापस नहीं जा रहा है। उस बिंदु से बैक्टीरिया बस मर जाता है।"

इस रणनीति के साथ समस्या यह है कि मानव कोशिकाओं में मिटोकॉन्ड्रिया नामक ऊर्जा उत्पादक कारखानियां होती हैं जिनके पास अपने स्वयं के रिबोसोम होते हैं - और चूंकि उन राइबोसोम खतरनाक रूप से बैक्टीरिया में पाए जाते हैं, इसलिए वे एंटीबायोटिक हमले के लिए भी कमजोर होते हैं।

"हम बैक्टीरिया को मार रहे हैं, लेकिन वही दवा हमारे माइटोकॉन्ड्रिया में आती है और वहां रिबोसोम को नष्ट कर देती है, " डेमिर्सी का कहना है। "अब हम उन एंजाइमों का उत्पादन नहीं कर सकते जो हमें शक्ति देते हैं। आप एंटीबायोटिक लेते हैं और आप अपनी सुनवाई खोना शुरू करते हैं, आपका गुर्दा विफल रहता है।"

आण्विक मशीनरी में अंतर्दृष्टि

DeMirci aminoglycosides में एक मजबूत रुचि है क्योंकि वह ribosome की आणविक मशीनरी में अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए उनका उपयोग कर सकते हैं।

डेमिर्सी ने कहा, "मैं वास्तव में जानना चाहता हूं कि कौन सी दवाएं हमें सिखा सकती हैं कि रिबोसोम आनुवांशिक कोड को कैसे समझते हैं।" "ड्रग्स हमें यह समझने के लिए अलग-अलग चरणों में उस प्रक्रिया को रोकने का मौका देते हैं कि कैसे प्रत्येक चरण को रिबोसोम द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है।"

इस प्रक्रिया को बेहतर ढंग से समझने के लिए, उन्होंने एंथनी रिची, एक बायोफिजिसिस्ट और स्टैनफोर्ड में चिकित्सा के प्रोफेसर के साथ सहयोग किया जो आंतरिक कान पर केंद्रित है। पिछले शोध में, रिची ने पाया कि एमिनोग्लाइकोसाइड सुनवाई के लिए आवश्यक संवेदी कोशिकाओं को लक्षित करने के लिए विशेष चैनल घुसपैठ करते हैं।

रिकी कहते हैं, "आप इसे रोच मोटेल के रूप में सोच सकते हैं।" "दवाएं मिल सकती हैं लेकिन वे बाहर नहीं निकल सकते हैं। वे रिबोसोम के लिए बाध्यकारी और प्रोटीन संश्लेषण को बदलने के लिए शुरू करते हैं। यह संवेदी कोशिकाओं पर एक बड़ा चयापचय भार डालता है, जो अंततः उनकी मृत्यु का कारण बनता है।"

रिची की प्रयोगशाला का एक बड़ा लक्ष्य बैक्टीरिया को मारने वाले नए एमिनोग्लाइकोसाइड्स को डिजाइन और विकसित करना है, लेकिन चैनल के माध्यम से निचोड़ नहीं सकते हैं। ऐसा करने के लिए, शोधकर्ताओं को यह समझने की ज़रूरत है कि एमिनोग्लाइकोसाइड्स रिबोसोम के साथ कैसे बातचीत करते हैं ताकि वे दवा के कुछ हिस्सों को अपने बैक्टीरिया-हत्या गुणों को कमजोर किए बिना संशोधित कर सकें।

Defrosting बातचीत

इस समझ तक पहुंचने का सबसे अच्छा तरीका, शोधकर्ताओं ने पाया है, एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी नामक तकनीक के माध्यम से है। एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी में, शोधकर्ताओं ने बनाए गए पैटर्न का उपयोग करते हैं जब एक्स-किरणों का एक बीम एक क्रिस्टल नमूना से निकलता है ताकि उसके परमाणुओं और अणुओं की व्यवस्था कैसे की जा सके। यह तकनीक शोधकर्ताओं को यह देखने की अनुमति देती है कि एक दवा एक रिबोसोम से कैसे बांधती है।

हालांकि इन प्रक्रियाओं में मुख्य इंटरैक्शन शरीर के तापमान पर होता है, लगभग 37 डिग्री सेल्सियस, एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी आमतौर पर बहुत कम, या क्रायोजेनिक, तापमान, शून्य से 180 डिग्री सेल्सियस के आसपास किया जाना चाहिए। इससे डेटा में अंतराल होता है, जो छोटे विवरणों को अस्पष्ट करता है जो भविष्य के प्रयोगों को बहुत सूचित कर सकते हैं।

"हमारे शरीर गर्म होते हैं, इसलिए शरीर के तापमान पर महत्वपूर्ण जीवविज्ञान हो रहा है, " डीमिर्सी ने कहा, "लेकिन क्रिस्टलोग्राफी में सबकुछ जमे हुए है। जब आप इन प्रक्रियाओं को ठंडा करते हैं, तो आप थर्मल उतार-चढ़ाव, छोटे आंदोलनों से चूक जाते हैं जो आपकी समझ को बदल सकते हैं दवाएं और रिबोसोम कैसे व्यवहार कर रहे हैं। "

बेहतर एंटीबायोटिक दवाओं को डिजाइन करने के लिए, उन्हें शारीरिक दृष्टि के तहत होने वाली इस बातचीत के बारे में एक करीबी दृष्टिकोण प्राप्त करने की आवश्यकता है। एलसीएलएस में, धारावाहिक फिमेटोसेकंड क्रिस्टलोग्राफी नामक एक तकनीक का उपयोग करके, डीमिर्सी कमरे के तापमान पर दवाओं और रिबोसोम के जटिल वाल्ट्ज को पकड़ने में सक्षम है। रिबोसोम क्रिस्टल को फ्रीज करने के बजाय, शोधकर्ताओं ने उन्हें 'मादा शराब' में निलंबित कर दिया, जो उन्हें विकसित किया गया एक विशेष रासायनिक समाधान है जो उन्हें स्थिर रखता है, इसलिए वे "खुशी से तैरते हुए, अभी भी विचित्र और उतार-चढ़ाव कर रहे हैं"।

क्रिस्टल एक जलाशय से एक कैशिलरी के माध्यम से एक बगीचे की नली की तरह बातचीत क्षेत्र में यात्रा करते हैं। एक बार इंटरैक्शन क्षेत्र में, क्रिस्टल को एलसीएलएस से एक्स-रे के बीम के साथ ज़ेड किया जाता है, जो उन्हें डिटेक्टर में बंद कर देता है और शोधकर्ताओं को पैटर्न के साथ प्रदान करता है जो वे पहले रिबोसोम के विस्तृत 3-डी मॉडल बनाने के लिए उपयोग कर सकते हैं और दवाओं से बंधे जाने के बाद। फिर वे इन मॉडलों का उपयोग बातचीत के अनुकरण के साथ टुकड़े करने के लिए करते हैं।

छिपे हुए विगल्स को उजागर करना

अपनी तकनीक का प्रदर्शन करने के लिए, शोधकर्ताओं ने क्रायोजेनिक और कमरे के तापमान दोनों में रिबोसोम को बाध्यकारी संशोधित और असम्बद्ध दवाओं का चित्रण किया ताकि यह देखने के लिए कि क्या वे कोई अंतर पकड़ सकते हैं। उन्होंने पाया कि क्रायोजेनिक तापमान पर दवा अणु कम लचीले थे: रिबोसोम के साथ उनकी बातचीत की बेहतर समझ के लिए आवश्यक छोटे विगल्स जगह में जमे हुए थे।

डेमिर्सी ने कहा, "इस तथ्य के बावजूद कि हमने रिबोसोमल इंटरैक्शन के सैकड़ों हजारों ढांचे को रिकॉर्ड किया है, इन क्रायोजेनिक संरचनाओं के आधार पर कुछ नई पीढ़ी वाली दवाओं से कम डिजाइन किया गया है।" "ऐसा इसलिए है क्योंकि हर छोटी बातचीत से एक बड़ा अंतर होता है, यहां तक ​​कि एक ही हाइड्रोजन बंधन भी होता है।"

कमरे के तापमान पर ली गई छवियों के साथ, रिची के समूह ने ऐसी साइट की पहचान की जहां दवा को इसकी प्रभावशीलता में बदलाव किए बिना संशोधित किया जा सकता था।

"अब हमारे पास कुछ विचार है कि जब दवा रिबोसोम से बांधती है, तो रिबोसोम में एक वैश्विक परिवर्तन होता है जो वास्तव में एंटीबायोटिक के कार्य और रिबोसोम की संवेदनशीलता के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है, " रिची ने कहा।

जिग्स टुकड़ों को परिष्कृत करना

प्रयोगों के अगले चरण में, डीमिर्सी को एक ऐसे सेटअप को डिजाइन करने की उम्मीद है जिसमें एंटीबायोटिक्स को रिबोसोम इमेज किए जाने से पहले पिछले दूसरे तक पेश नहीं किया जाता है ताकि वे पहले और बाद में छवियों को लेने के बजाए रिबोसोम से बांध सकें ।

इस बिंदु तक, रिची ने कहा, उनका समूह बहुत कम जानकारी या अंतर्दृष्टि के साथ दवा संश्लेषण कर रहा था कि कैसे एंटीबायोटिक रिबोसोम के साथ बातचीत करता है।

उन्होंने कहा, "इस पेपर और समग्र सहयोग की अनुमति दवा-रिबोसोम बातचीत की सीधी जांच है।" "यह जिग्स पहेली में अधिक परिभाषित टुकड़े होने जैसा है। आपको क्या हो रहा है इसके बारे में अनुमान लगाने की ज़रूरत नहीं है।"

डीमिर्सी ने कहा कि एंटीबायोटिक्स विकसित करना जो कम से कम दुष्प्रभावों के साथ दवा प्रतिरोधी बैक्टीरिया से लड़ सकते हैं, आवश्यक है क्योंकि एंटीबायोटिक प्रतिरोधी उपभेदों का उदय वर्तमान में आधुनिक चिकित्सा का सबसे बड़ा खतरा है।

उन्होंने कहा, "हर साल दस लाख से अधिक लोग तपेदिक से मर जाते हैं और लगभग आधे मिलियन एचआईवी पॉजिटिव होते हैं।" "लोग आमतौर पर एचआईवी या कैंसर से मरते नहीं हैं, वे मर जाते हैं क्योंकि उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली दबा दी जाती है और वे जीवाणु संक्रमण से लड़ नहीं सकते हैं। यही वह समय है जब आपको एंटीबायोटिक्स की आवश्यकता होती है। लेकिन अगर आपके पास प्रतिरोधी के खिलाफ प्रभावी नहीं है तो क्या होगा उपभेदों? यह ठीक है कि अभी क्या हो रहा है। यह शोध अगली पीढ़ी की दवाओं को डिजाइन करते समय हमें सूचित निर्णय लेने में मदद कर सकता है। "

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